?? 近期，桂林南藥股份有限公司阿普米斯特片、鹽酸舍曲林片、磷酸特地唑胺片等新產品獲國家藥品監(jiān)督管理局批準上市，并視同通過一致性評價。截至目前，該公司累計有16個品種藥物通過或視同通過仿制藥一致性評價，充分體現了企業(yè)在仿制藥方面的二次創(chuàng)新研發(fā)能力。

　　桂林南藥是一家專門從事化學藥物研發(fā)、生產和銷售的醫(yī)藥企業(yè)，始建于1958年，前身為桂林制藥廠，并先后與從上海遷至桂林的“唐拾義”藥廠、桂林第二制藥廠（“三線建設”期間項目）合并。歷經66年發(fā)展，公司已成為廣西醫(yī)藥行業(yè)代表性企業(yè)，是國家知識產權優(yōu)勢企業(yè)、廣西首家“中國海關經核準出口商”資質的醫(yī)藥企業(yè)，并獲得第四屆中國質量獎提名獎、自治區(qū)主席質量獎等榮譽。

“三線建設”期間，桂林科學家劉旭成功研發(fā)出青蒿琥酯

　　日前，記者來到桂林南藥。與多數企業(yè)不同的是，進入該公司有兩道門禁，通過第一道門禁后，是辦公區(qū)；要進入生產區(qū)，還得通過第二道門禁。

　　“生產區(qū)涉及企業(yè)技術機密，特別是青蒿琥酯系列產品具有較高科技含量，管理特別嚴格?！惫鹆帜纤幰晃还ぷ魅藛T說，這個廠區(qū)是2012年投入使用的，老廠區(qū)在象山區(qū)龍船坪。

　　1958年，我市組建成立桂林制藥廠，標志著桂林醫(yī)藥工業(yè)正式起步。初創(chuàng)時，制藥廠僅有24名生產工人和38臺設備，年產乳酸鈣等發(fā)酵類藥106噸。

　　為支援邊疆少數民族地區(qū)建設，1960年，上海市將“唐拾義”藥廠搬遷至桂林。當年5月9日，桂林制藥廠與“唐拾義”藥廠合并為地方國營桂林市制藥廠，廠址設在象山區(qū)龍船坪的一片荒地上。廠門前原有一條小路（現為城市主干道），桂林為感謝上海的支持，將該路命名為“上海路”。

（桂林南藥生產廠區(qū)，南藥供圖）

　　20世紀60年代，黨中央實施“三線建設”戰(zhàn)略工程。原化工部向“三線地區(qū)”派出大量專家，原在北京醫(yī)藥工業(yè)研究院工作的科研人員劉旭（已離世）被分配到桂林制藥廠。

　　1971年，劉旭在全國首先仿制成功新驅蟲藥——鹽酸左旋咪唑。依托這一產品，桂林制藥廠崛起成為廣西最大的醫(yī)藥廠家，也宣告了桂林醫(yī)藥工業(yè)崛起。

　　20世紀60—70年代，東南亞地區(qū)瘧疾盛行。為尋找更好的抗瘧藥物，1967年5月23日，我國啟動“523”項目，動員全國60多個單位的科研人員尋找新抗瘧藥。1971年，科學家屠呦呦受中醫(yī)藥典籍啟發(fā)，提出用乙醚低溫提取青蒿有效成分，并報告了青蒿提取物的抗瘧效果；次年，“523”項目研究人員成功提取到高效抗瘧成分青蒿素。

　　青蒿素存在水溶性欠佳的問題，無法制成針劑用于搶救重癥型瘧疾患者。1977年5月，桂林制藥廠接受國家“523”辦公室下達的任務，劉旭負責主持“青蒿素結構改造”專題。

　　經過無數次試驗，劉旭設計合成13個新的青蒿素衍生物，經篩選創(chuàng)制出的“804號”衍生物治療瘧疾療效比青蒿素提高3—7倍，且可制成水溶性制劑，靜脈注射可用于搶救兇險型重癥瘧疾患者?！?04號”衍生物也就是后來大名鼎鼎的青蒿琥酯。

　　1987年，青蒿琥酯獲得原衛(wèi)生部頒發(fā)的x-01號一類新藥證書，并獲國家發(fā)明專利。

　　如果說桂林制藥廠是桂林南藥的A面，B面則是桂林第二制藥廠。

　　1966年，作為“三線建設”項目的桂林第二制藥廠在七星區(qū)七里亭長山腳下啟動建設。隨后，南寧制藥廠、華北制藥廠、上海制藥三廠的部分技術人員和工人陸續(xù)調來，成為該廠的主要技術力量。1969年，隨著首個產品注射用青霉素G鉀問世，該廠在市場上站穩(wěn)腳跟。

　　進入21世紀，國內醫(yī)藥市場競爭日益白熱化，桂林制藥廠的體制、機制已不合時宜。桂林南藥的數據顯示，2003年，該廠有1400余名員工，但年銷售收入僅有1.7億元，勞動效率低下。企業(yè)轉型勢在必行。

　　在這一關鍵時刻，上海復星醫(yī)藥集團向桂林制藥廠拋來橄欖枝。這是桂林藥企與上海藥企的又一次牽手。經過改制，桂林制藥廠成為復星醫(yī)藥旗下控股成員企業(yè)，桂林南藥橫空出世。同年，桂林南藥兼并桂林第二制藥廠。

　　復星醫(yī)藥通過輸送人才，引進東部沿海企業(yè)的先進理念等方式，對桂林南藥進行了大刀闊斧的改革。企業(yè)發(fā)展逐漸步入正軌，綜合經濟效益迅速提升。

　　2008年，桂林南藥啟動新廠區(qū)整體搬遷項目。項目投資近5億元，以產品結構調整為主線、產業(yè)升級為紐帶，根據世界衛(wèi)生組織、歐盟和美國FDA的藥品生產質量管理規(guī)范要求進行設計，按照國際標準引進先進設備和工藝技術，以推動產品結構從低附加值向高附加值轉變。

　　2010年，世界權威醫(yī)學期刊《柳葉刀》報道稱，桂林南藥注射用青蒿琥酯的療效明顯優(yōu)于奎寧，并向各國建議采用注射用青蒿琥酯取代奎寧治療重癥瘧疾。

　　2011年，桂林南藥新廠區(qū)注射用青蒿琥酯粉針劑及小容量生產線通過世衛(wèi)組織的GMP認證，桂林南藥成為全球第一家通過世衛(wèi)組織預認證的抗瘧藥生產企業(yè)。次年，公司全面搬遷到新廠區(qū)。

　　截至2023年底，桂林南藥注射用青蒿琥酯累計救治全球重癥瘧疾患者超6800萬人次，使用口服瘧疾預防藥物的非洲兒童達2.58億人次，成為我市自主研發(fā)的創(chuàng)新藥走向世界的一張金色名片，為全球抗瘧事業(yè)作出重大貢獻。

加強精益管理，持續(xù)培育新質生產力

　　在桂林南藥生產計劃部經理皮婷婷帶領下，記者套上鞋套、穿上白大褂，進入制劑大樓?！斑@棟樓主要生產青蒿琥酯系列產品，包括片劑和注射劑等?！逼ゆ面谜f。

（注射用青蒿琥酯生產線包裝工序。梁晶晶?攝）

　　記者來到注射劑生產制造中心，這里主要生產注射用青蒿琥酯聯(lián)合用藥產品，分為小容量車間和粉針車間。其中，小容量車間生產的是注射用青蒿琥酯溶媒。第一個工序是理瓶，操作人員拆包上瓶，安瓿（可熔封的硬質玻璃容器）進入洗瓶間，自動洗瓶機對安瓿進行超聲波清洗；接著，經過三水三氣沖洗和吹干除水后，安瓿進入隧道烘箱高溫滅菌；然后，安瓿進入灌封間，完成溶媒灌入，并進行熔封；再次高溫滅菌后，每支安瓿均需進入燈檢機完成自動燈檢，再經高壓放電檢漏，確保安瓿完整無泄漏。

　　隨后，記者又來到注射用青蒿琥酯生產線。在這里，分裝機將無菌粉自動分裝到西林瓶中，接著壓塞，設備自動檢測膠塞高度和剔廢，加膠塞后通過傳送帶傳入軋蓋間進行軋蓋，然后得到密封好的注射用青蒿琥酯產品，轉到貼簽崗位進行貼簽和外包，就可以入庫等待發(fā)貨銷售了。

　　皮婷婷介紹，圍繞培育新質生產力的目標，近幾年，公司引進了一批新的生產設備，不斷改進工藝流程，確保絕大多數生產環(huán)節(jié)實現自動化、智能化。如磺胺多辛乙胺嘧啶分散片+鹽酸阿莫地喹分散片的市場需求量較大，公司今年計劃采購3條自動裝盒線，運用輸送帶與現有內包泡罩線對接，泡罩藥板經現有的泡罩板面檢測機檢測后，通過自動裝盒機進行裝盒。完成裝盒工序后，自動檢重、裝箱，再進行GS1二維碼信息打印檢測等工序，從手工包裝產品變?yōu)樽詣踊b。這些設備投入使用后，可進一步提升生產效率，并減少工人勞動強度。

　　皮婷婷說，為了提升生產力水平，公司還導入了精益管理理念，通過精簡流程、消除浪費、提高質量和效率來實現持續(xù)改進。

　　此外，在綠色生產方面，桂林南藥堅持環(huán)境與社會可持續(xù)發(fā)展戰(zhàn)略，切實貫徹“清潔生產、綠色發(fā)展、雙重預防、本質安全、健康衛(wèi)生、持續(xù)改善、造福社會、永續(xù)經營”的EHS總方針，持續(xù)投資超億元將EHS理念落實到生產運營的各個方面。公司先后獲評自治區(qū)清潔生產企業(yè)、自治區(qū)綠色工廠、桂林市無廢工廠等稱號。

仿創(chuàng)結合，在重大疾病和罕見病領域填補藥品空白

　　在醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展歷程中，科技創(chuàng)新始終是推動行業(yè)前行的核心動力。

（桂林南藥負責人在注射用青蒿琥酯包裝車間抽檢產品。梁晶晶?攝）

　　“科技創(chuàng)新是藥企培育新質生產力的關鍵。但科技創(chuàng)新并非一日之功，需要長期的積累與沉淀。在2021年前，公司每年投入的研發(fā)費用約占銷售收入的5%。從2021年起大幅增加，2023年研發(fā)投入達9200多萬元，占銷售收入的8.43%。”桂林南藥研發(fā)中心首席技術官潘梅說，在創(chuàng)新研發(fā)方面，公司堅持“仿創(chuàng)結合”，著眼于首仿藥、高端搶仿藥，形成差異化的產品矩陣，兼顧開發(fā)未被滿足臨床應用的創(chuàng)新藥（即新的原研藥）。

　　有人認為，仿制藥是簡單模仿，沒什么技術含量。對此，潘梅介紹，低質量仿制藥的藥效與原研藥差別很大，而高質量仿制藥被稱為“非專利藥”，通過研發(fā)和創(chuàng)新，在生物等效性方面與原研藥無明顯差距。同時，仿制藥肩負著增加藥品供給、提供多樣化用藥選擇的重任。一般來說，仿制藥的價格遠低于原研藥。

　　近5年來，桂林南藥16個品種藥物通過或視同通過仿制藥一致性評價，其中公司生產的布美他尼注射液為國內首個通過一致性評價產品。該公司也是廣西化學藥通過一致性評價最多的企業(yè)。

　　要解決一些病癥無藥可用的問題，就必須持續(xù)研發(fā)創(chuàng)新藥。創(chuàng)新藥是衡量一家藥企科技實力的重要標尺。

　　近年來，桂林南藥持續(xù)推進青蒿琥酯系列產品研發(fā)。2023年6月27日，該公司自主研發(fā)的第二代注射用青蒿琥酯通過世衛(wèi)組織預認證，成為全球首個通過世衛(wèi)組織藥品預認證的“一步配制青蒿琥酯注射劑”，并獲16個國家注冊批準。與第一代相比，第二代注射用青蒿琥酯通過研究開發(fā)一種用于青蒿琥酯注射給藥的注射用溶媒，增強青蒿琥酯的親水性和穩(wěn)定性，將青蒿琥酯快速溶解，統(tǒng)一了靜脈注射、肌肉注射的濃度，使臨床使用更安全。因為二代產品只有一瓶注射用溶媒，比第一代產品少一瓶，這個創(chuàng)新讓非洲鄉(xiāng)村的臨床醫(yī)務人員只要操作一次，就能完成青蒿琥酯注射液的配制，藥品配制時間從3分鐘縮短至1分鐘，可節(jié)省救治重癥瘧疾患者的時間。

　　如今，桂林南藥累計有33個品規(guī)抗瘧藥產品通過世衛(wèi)組織預認證，是全球抗瘧藥生產企業(yè)中擁有產品系列最齊全的企業(yè)。

　　桂林南藥還以推進重大科技平臺建設為契機，積極推動創(chuàng)新藥研發(fā)。公司先后建成9個創(chuàng)新平臺，其中5個為獨立建設，包括自治區(qū)研發(fā)中心、自治區(qū)技術轉移中心、生物醫(yī)藥人才小高地、廣西博士后創(chuàng)新實踐基地、廣西小分子化藥工程技術研究中心；4個為聯(lián)合建設，包括與桂林醫(yī)學院、廣西食藥所共建廣西固體口服制劑質量與療效一致性評價工程研究中心，與桂林醫(yī)學院共建廣西藥物分子發(fā)現與成藥性優(yōu)化重點實驗室，與美國Novelstar公司共建廣西化藥創(chuàng)新研究國際聯(lián)合實驗室，作為牽頭單位與廣西仙草堂制藥有限責任公司、廣西食品藥品檢驗所、上海交通大學等10家單位共建青蒿素及小分子化藥創(chuàng)新聯(lián)合體。

　　潘梅說，以廣西藥物分子發(fā)現與成藥性優(yōu)化重點實驗室為例。該實驗室致力于建設一個將基礎研究、臨床研究、醫(yī)藥轉化一體化的藥物研發(fā)平臺，重點圍繞“藥物分子發(fā)現與優(yōu)化”“藥物化學生物學研究”“成藥性評價與醫(yī)藥轉化研究”三個方向開展研究工作。

　　在醫(yī)藥行業(yè)，創(chuàng)新藥研發(fā)存在3個“10”：10年磨一劍的韌勁、10億元級資金的投入、10%左右的成功率。

　　潘梅說，目前，含創(chuàng)新藥和仿制藥在內，南藥公司研發(fā)項目約40項，包括抗瘧疾、抗感染、抗病毒等多個治療領域。創(chuàng)新藥能否通過市場檢驗，只有實踐了才能找到答案。

　　為了適應新質生產力對人才的需求，近三年，桂林南藥共引進中高端人才85人，其中有32人被認定為廣西高層次人才。公司還開設南藥學苑，并與中國藥科大學、桂林醫(yī)學院、桂林理工大學等高校建立研究生聯(lián)合培養(yǎng)基地、大學生就業(yè)實踐基地，持續(xù)加大人才培養(yǎng)力度。

　　走出去，世界就在眼前；走不出去，眼前就是世界。雖然企業(yè)取得較快發(fā)展，但南藥人并不滿足于現狀。

　　桂林南藥總裁彭小丹說，按照世衛(wèi)組織目標，到2030年，全球瘧疾發(fā)病率和死亡率在2015年基礎上降低90%。公司將借助國家“一帶一路”倡議的東風，以抗瘧藥作為拳頭產品，努力打造“中國抗瘧第一品牌”，讓青蒿琥酯系列產品走向更多國家，救治更多患者，為建設一個“無瘧疾世界”貢獻力量。同時，持續(xù)布局創(chuàng)新藥和高質量仿制藥，在重大疾病和罕見病領域填補藥品空白，為群眾提供多樣化用藥選擇，并推動國產好藥“走出去”，惠及全球患者。